Le rétablissement de l'intégrité de la membrane lysosomale dans des modèles cellulaires de la maladie de Pompe dépend de la synthase d'acides gras et de son produit, l'acide palmitique.

Restoration of lysosomal membrane integrity in cell models of Pompe disease depends on fatty acid synthase and its product palmitic acid - Cellular & Molecular Biology Letters - 2026

L'équipe Panasyuk, Mécanismes de détection des nutriments, présente une nouvelle étude publiée dans Cellular & Molecular Biology Letters qui révèle comment une perte de la protection lysosomale pourrait contribuer à la maladie de Pompe — et comment cette protection pourrait être rétablie.

Les lysosomes sont les centres de recyclage de la cellule, chargés de décomposer les matières indésirables. Dans la maladie de Pompe, le glycogène s’accumule à l’intérieur des lysosomes car il ne peut pas être correctement dégradé. À mesure que cette substance s’accumule, la fonction lysosomale se détériore. 

À partir de cellules provenant de patients atteints de la maladie de Pompe, dont des échantillons fournis par l’Hôpital Necker - Enfants Malades, l’équipe a mis en évidence des lésions persistantes de la membrane lysosomale, qui s’aggravaient avec l’accumulation de glycogène. Une indication clé a été la présence réduite de la kinase lipidique de classe 3 PI3K au niveau des lysosomes dans les cellules des patients. 

Pour étudier ce mécanisme, l’équipe a combiné un large éventail d’approches, notamment la purification des lysosomes, la protéomique et la lipidomique. Ces analyses ont révélé un lien inattendu avec le métabolisme lipidique : la PI3K de classe 3 soutient la synthase des acides gras et la production d’acide palmitique, deux éléments qui contribuent à protéger la membrane lysosomale. La restauration de la PI3K de classe 3 directement au niveau des lysosomes, ou l’apport d’acide palmitique aux cellules, améliore la dégradation lysosomale et relance le recyclage cellulaire. 

Des effets similaires observés dans d’autres maladies de surcharge lysosomale suggèrent que cette voie protectrice pourrait s’étendre au-delà de la maladie de Pompe, ouvrant ainsi une nouvelle voie vers des traitements destinés à renforcer les lysosomes endommagés.

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Cette étude témoigne également d’un partenariat étroit entre les activités cliniques de l’Hôpital Necker - Enfants Malades et la recherche menée à l’INEM. Nous avons rencontré le premier auteur, Édouard Le Guillou, biologiste clinicien à Necker et chercheur au sein de l’équipe de Ganna Panasyuk, pour évoquer l’impact de cette étude et les prochaines étapes.

Entretien – Édouard Le Guillou (INEM)

Du métabolisme clinique à la biologie lysosomale : un parcours translationnel

Comment avez-vous rejoint l’équipe de Ganna Panasyuk ?

Je me suis d’abord intéressé aux maladies de surcharge lysosomale lors de mon internat au service de biochimie métabolique de l’Hôpital Necker - Enfants Malades, sous la direction du professeur Jean-François Benoist, pendant lequel j’ai travaillé sur le diagnostic de ces maladies. À l’époque, Catherine Caillaud, MCU-PH au sein du service, dirigeait également le projet de recherche sur ces maladies dans le laboratoire de Ganna Panasyuk. La PI3K de classe 3, l’un des principaux axes de recherche de l’équipe de Ganna, est un régulateur central de l’organisation cellulaire et de l’activité lysosomale. La perturbation de cette voie reproduit plusieurs anomalies observées dans les maladies de surcharge lysosomale, ce qui en fait un lien convaincant entre nos observations cliniques et les travaux de recherche du laboratoire. Rejoindre l’équipe de Ganna Panasyuk à l’INEM pour mon doctorat m’a donc semblé une étape naturelle, permettant de réunir notre expertise clinique, nos questionnements scientifiques et notre intérêt commun pour la biologie lysosomale.

Quelle a été la découverte la plus surprenante au cours de votre doctorat ?

Le tournant décisif s’est produit lorsque nous avons analysé des protéines issues de lysosomes immunopurifiés. L’approche était passionnante en soi, mais le résultat était tout à fait inattendu : l’inhibition de la PI3K de classe 3 a entraîné une perte marquée des protéines impliquées dans le métabolisme lipidique, en particulier la synthèse des acides gras. Le moment « eurêka » est survenu lors de l’analyse des lysosomes purifiés dans une condition spécifique. Lorsque nous avons inhibé la PI3K de classe 3, la synthase des acides gras a pratiquement disparu de la fraction lysosomale. Ce résultat saisissant a immédiatement changé l’orientation du projet. Jusqu’alors, nous n’avions pas anticipé un lien aussi étroit entre le métabolisme lipidique et la fonction lysosomale. Cette découverte a ouvert une toute nouvelle piste de recherche et est finalement devenue l’une des découvertes centrales de l’étude.

Quelles sont les prochaines étapes et les perspectives d’avenir de vos recherches ?

Je suis désormais médecin titulaire à l’Hôpital Necker - Enfants Malades, où je pose des diagnostics de maladies métaboliques héréditaires, tout en poursuivant mes recherches au sein de l’équipe de Ganna Panasyuk. Ce double rôle m’offre une formidable opportunité de développer un axe de recherche ancré dans les questions cliniques et axé sur l’amélioration de notre compréhension des maladies lysosomales. Notre objectif immédiat est de tester le potentiel thérapeutique de l’acide palmitique dans des modèles murins de la maladie de Pompe, notamment son utilisation éventuelle en association avec un traitement enzymatique substitutif. Plus largement, je souhaite percer davantage les secrets du lysosome, non pas simplement en tant que compartiment de recyclage, mais en tant que centre métabolique remarquable où les cellules détectent les nutriments, décomposent les macromolécules et prennent des décisions métaboliques clés. Je vise également à développer de nouveaux biomarqueurs de diagnostic et de suivi, notamment la galectine-3 et d’autres candidats issus de l’approche multi-omique lysosomale. Je suis sincèrement ravie de continuer à m’épanouir à la fois en tant que clinicienne et scientifique, de façonner ce programme de recherche au sein de l’équipe Panasyuk et de contribuer à une science ambitieuse et collaborative sur l’ensemble de notre campus.