Les rétroéléments endogènes (EREs) sont des séquences de type viral, des souvenirs moléculaires d'infections anciennes qui constituent aujourd'hui plus d'un quart du génome humain. Notre laboratoire pose une question simple, mais aux conséquences importantes : quel est l'impact de ces séquences sur les cellules humaines aujourd'hui ? Nous étudions comment les EREs, y compris les rétrovirus endogènes humains (HERVs) et les transposons LINE, influencent la régulation génétique, l'identité cellulaire, la communication intercellulaire et les réponses aux stimuli externes et internes.

La plupart des EREs sont normalement maintenus silencieux par des mécanismes de protection épigénétiques afin de préserver l'intégrité du génome. Cependant, ils sont loin d'être inertes. Certains ont été réutilisés par l'évolution comme des "regulatory switches" qui ajustent les gènes voisins ; d'autres peuvent devenir perturbateurs lorsqu'ils sont réactivés. À l'aide d'une approche de biologie des systèmes, nous intégrons la multiomique single-cell, la modélisation mathématique, les deep-learning frameworks et la génomique fonctionnelle pour cartographier l'activité des EREs dans divers états cellulaires humains, des programmes embryonnaires aux lignées immunitaires et neuronales, afin de comprendre comment la régulation induite par les EREs contribue à la santé et à la maladie.

Nos travaux sont guidés par deux questions fondamentales :

1. Comment les EREs sont-ils contrôlés et quand contribuent-ils positivement à la régulation normale des gènes, en particulier pendant l'embryogenèse, l'hématopoïèse et le développement neurologique ?
2. Pourquoi les EREs « s'activent-ils » en cas de stress et de maladies telles que le vieillissement, l'hypoxie, les infections virales ou l'inflammation chronique, et comment cette activation remodèle-t-elle la physiologie cellulaire dans des conditions telles que la neurodégénérescence ou l'auto-immunité ?

Nos recherches s'articulent autour de deux axes complémentaires. Tout d'abord, nous cartographions le landscape génomique et épigénomique des EREs pendant le développement sain et l'homéostasie. À l'échelle de la cellule unique, nous construisons des barcodes spécifiques à chaque type de cellule pour les réseaux de régulation génétique des EREs. Nous identifions où les EREs agissent en cis (en tant qu'activateurs ou promoteurs) et en trans (par le biais d'ARN régulateurs et de produits dérivés de rétrovirus tels que Gag, Env ou la transcriptase inverse). Nous utilisons ensuite des perturbations basées sur CRISPR pour tester la causalité, ce qui nous permet de déterminer précisément quels éléments et régulateurs contrôlent des états et des fonctions cellulaires spécifiques.

Deuxièmement, nous étudions l'activation des EREs dans des contextes de maladie et de stress à l'aide d'échantillons humains primaires et de modèles pertinents. En combinant l'omique spatiale et l'apprentissage profond, nous suivons les signatures EREs aberrantes dans les tissus et les relions à la dérégulation immunitaire, aux lésions tissulaires et aux trajectoires neuroinflammatoires. Cette stratégie intégrative nous aide à relier l'activation des EREs à des types de cellules, des niches et des mécanismes pathologiques spécifiques, passant ainsi de l'association à des hypothèses exploitables.

En définitive, notre objectif est de mettre en lumière une couche longtemps négligée de la régulation génomique et de la traduire en connaissances : les EREs peuvent être à la fois des gardiens et des instigateurs dans notre ADN. En décodant quand, où et comment ils agissent, nous visons à ouvrir de nouvelles voies pour la découverte de biomarqueurs et l'intervention ciblée dans les maladies humaines.