L’INEM a accueilli un nouveau chef d’équipe au début de l’année 2026.

Manvendra SINGH - déjà bien installé au 6e étage de l’Institut Necker avec les membres récemment recrutés de son équipe - est ravi de présenter son équipe, intitulée « RETROGEN » pour RETROelements and GENome regulation.

Comme le suggère le nom de son équipe, les recherches de Manvendra SINGH portent sur les rétrovirus endogènes humains. Dans cet entretien, il partage avec nous son parcours, ses recherches innovantes et sa vision d’une science collaborative.

Traduit de l'anglais

** Pourriez-vous nous parler un peu de vous et de votre parcours jusqu’à l’Institut Necker-Enfants-Malades ?

Manvendra SINGH: ** Mon parcours vers l’excellence scientifique a débuté dans des conditions difficiles. Né dans une ville indienne magnifique, mais défavorisée sur le plan des infrastructures, où la vie quotidienne ne fonctionnait souvent que grâce à quelques précieuses heures d’électricité, j’ai terminé mes études secondaires sur place avant de poursuivre des études supérieures au sein du système universitaire indien, très compétitif. Après avoir franchi avec succès ces étapes de sélection, j’ai obtenu ma licence et mon master dans certaines des institutions les plus prestigieuses de l’Inde (UP College, Varanasi, Université de Bundelkhand, Jhansi, et Université Jawaharlal Nehru, New Delhi).

Animé par l’aspiration à l’excellence doctorale, j’ai entrepris un parcours de trois ans en tant que chercheur pré-doctorant au Centre de biologie cellulaire et moléculaire d’Hyderabad. C’est là que j’ai développé une passion profonde pour la génétique, en travaillant à la fois sur l’ADN ancien et moderne. Un moment décisif s’est produit lorsque notre équipe a résolu le mystère des restes de la reine Catherine de Géorgie. Grâce à une extraction minutieuse de l'ADN et à une comparaison génétique à l'échelle mondiale, nous avons confirmé l'identité de ces ossements historiques. Cette découverte, qui a mis au jour quelque chose qui attendait depuis des siècles d'être trouvé, a cristallisé mon engagement à consacrer ma vie à dévoiler les histoires cachées de la nature.

Mon parcours scientifique m'a ensuite conduit au Centre Max Delbrück de Berlin pour y effectuer un doctorat sous la direction du professeur Zsuzsanna Izsvák (Zsuzsa), dont la vision pionnière dans le domaine des éléments transposables et de l'ingénierie génomique a ouvert la voie à de nombreuses découvertes majeures en thérapie génique. Plus tard, en tant que boursière postdoctorale présidentielle à l’université Cornell, j’ai eu l’occasion de travailler avec le professeur Cédric Feschotte (Cédric), l’un des leaders mondiaux en biologie des transposons, et c’est grâce à sa formation que je suis ici aujourd’hui. Ces deux mentors m’ont non seulement permis d’affiner mes compétences, mais m’ont aussi donné le courage de poser des questions ambitieuses et percutantes.

** Quel est actuellement le thème central de vos recherches ? Et comment l'expliqueriez-vous à quelqu'un qui n'est absolument pas familier avec votre domaine ?

Manvendra SINGH: ** Mes recherches portent sur des séquences de type viral intégrées dans l'ADN humain, qui constituent un héritage fascinant de notre histoire évolutive. Ces séquences trouvent leur origine dans des attaques virales subies par nos ancêtres il y a plus de 100 millions d'années. Il est remarquable de constater que chaque être humain porte des séquences virales identiques, ce qui suggère que seuls les ancêtres ayant survécu à ces infections, au cours desquelles les virus se sont intégrés à leur ADN, ont réussi à transmettre leur matériel génétique.

En bref, j'étudie actuellement comment ces virus anciens se réactivent sous l'effet de stress tels que l'hypoxie, comment ils façonnent le cerveau et le système immunitaire, et comment ils pourraient détenir la clé pour prévenir des maladies allant de la démence au COVID long.

Mes travaux cherchent à comprendre pourquoi ces virus anciens (les rétrovirus endogènes humains, ou HERV) s'activent dans diverses maladies humaines, notamment les troubles neurodégénératifs, les cancers et les troubles liés à la grossesse. 

Nous avons également découvert que les HERV peuvent agir comme des alliés moléculaires, se joignant à notre système immunitaire pour lutter contre des infections externes telles que le VIH ou le virus d’Epstein-Barr. Des facteurs de stress environnementaux comme l’hypoxie – lorsque les tissus sont privés d’oxygène – semblent modifier le comportement de ces éléments viraux, faisant parfois pencher la balance vers l’inflammation au niveau du cerveau ou du système immunitaire. En cartographiant l'activité des HERV dans tous les types de cellules humaines et en comprenant comment les facteurs de stress les modifient, mon objectif est de découvrir de nouvelles façons de protéger la santé du cerveau, de renforcer l'immunité et de prévenir des maladies qui sont actuellement incurables. Je souhaite percer d'autres mystères entourant ces relations virales, en tirant parti des ressources exceptionnelles, des collections d'échantillons et des réseaux de collaboration du campus Necker.

** Quel a été le moment le plus marquant de votre carrière scientifique jusqu’à présent ?

Manvendra SINGH: ** Bien que l’activation des HERV soit synonyme de dérèglement pathologique, nous avons fait une découverte extraordinaire : les cellules embryonnaires pluripotentes, ces cellules fondamentales qui donnent naissance à des êtres humains à part entière, ne peuvent survivre sans ces séquences virales. Leur élimination entraîne la mort cellulaire, révélant ainsi notre dépendance biologique fondamentale vis-à-vis de ces anciens partenaires viraux.

La découverte que les séquences dérivées de rétrovirus présentes dans notre ADN sont absolument essentielles à la survie des cellules embryonnaires représente le moment déterminant de ma carrière. Cette découverte a fondamentalement transformé notre compréhension de l'être humain, car nous sommes en partie humains et en partie virus.

** Qu'est-ce qui vous a particulièrement attiré au Campus Necker et qu'est-ce qui vous a poussé à nous choisir plutôt que d'autres opportunités ?

Manvendra SINGH: ** Cette décision s'est imposée pour plusieurs raisons. Au-delà d'un environnement et d'infrastructures exceptionnels, le remarquable pôle de biotechnologie situé dans un rayon d'un kilomètre, qui regroupe Imagine, l'INEM, Curie et Pasteur, crée un écosystème scientifique sans pareil. Cette concentration rassemble des chercheurs dont les travaux ont façonné mon développement intellectuel et continuent d'inspirer mon parcours scientifique.

La combinaison de chefs de groupe exceptionnels, de programmes de recherche bien établis, de vastes cohortes d'échantillons et d'une infrastructure collaborative crée un environnement offrant des opportunités sans précédent. La situation centrale de Paris ajoute une autre dimension à cet attrait, car les principaux groupes de recherche sur les rétrovirus de cette partie du monde ne sont qu'à quelques heures de train, par exemple Londres, Lausanne, Francfort, etc., ce qui, je pense, m'aidera grandement à mettre en place des consortiums et des cadres de collaboration. Cette convergence entre excellence professionnelle et qualité de vie représente ce que je considère comme l’environnement de recherche optimal, favorisant à la fois des objectifs scientifiques ambitieux et le bien-être personnel. Plus important encore, elle offre l’indépendance et la liberté intellectuelle qui sont le moteur de découvertes significatives, ce qui reste l’une de mes priorités.

** Si vous pouviez résoudre un défi majeur dans le domaine des maladies génétiques, quel serait-il et pourquoi ?

Manvendra SINGH: ** Nous ne considérons aucune maladie génétique en particulier comme un défi. Nous visons des mécanismes plus généraux. Les maladies génétiques impliquent souvent des mécanismes non documentés qui s'écartent des processus biologiques conventionnels. Ces pathologies résultent généralement de mutations accidentelles ou d'anomalies post-transcriptionnelles, c'est-à-dire de petits accidents moléculaires pouvant avoir des conséquences phénotypiques importantes. Lorsqu'il s'agit de réécrire les règles de la biologie, des éléments génomiques tels que les transposons et les rétrovirus endogènes jouent un rôle moteur, même s'ils n'ont pas encore été pleinement explorés.

Mon intérêt principal réside dans le développement de solutions thérapeutiques complètes plutôt que de simples outils de diagnostic. Cette approche ferait progresser la médecine personnalisée grâce à des applications d'intelligence artificielle, en tirant parti des immenses bases de données génétiques humaines désormais disponibles. En comprenant les mécanismes de ces maladies rares, nous pourrions potentiellement prévenir ou traiter des pathologies pour lesquelles les options thérapeutiques sont actuellement limitées.

** Dans quel domaine pensez-vous que vos recherches auront le plus grand impact au cours des cinq prochaines années, et en quoi cela profiterait-il aux patients et à leurs familles ?

Manvendra SINGH: ** Mes recherches portent sur un enjeu sanitaire émergent mais crucial : les infections virales passées ou d’autres expositions qui activent des rétrovirus endogènes, lesquels prédisposent à leur tour les individus à de futures maladies neurologiques. Mon expertise en matière de rétrovirus endogènes humains, étayée par des données expérimentales solides issues de matériel provenant de patients, démontre que l'activation virale entraîne la circulation de rétrovirus dans le sang. Ces rétrovirus circulants peuvent, lorsque la barrière hémato-encéphalique devient plus perméable, s'infiltrer dans le cerveau et déclencher une inflammation et une neurodégénérescence.

D'ici cinq ans, je compte cartographier la « matière noire » de notre génome – les HERV – grâce au premier Atlas des cellules humaines des ERV, afin de révéler comment ils sont à l'origine de maladies rares et complexes. En décodant ces mécanismes cachés, je vise à développer des traitements à base de petites molécules capables de neutraliser ces rétrovirus, prévenant ainsi l'apparition de maladies neurologiques. Ces travaux ont une pertinence immédiate pour les défis sanitaires actuels, tels que le COVID long, qui ne représente que le début de ce phénomène. 

** Qu'est-ce qui vous enthousiasme le plus dans l'esprit de collaboration qui règne sur le campus Necker ? Y a-t-il des équipes ou des projets spécifiques avec lesquels vous avez hâte de travailler ?

Manvendra SINGH: ** Le potentiel de collaboration ici est extraordinaire. Au cours de mon processus de recrutement, j'ai identifié au moins dix responsables de groupe dont les recherches complètent directement mes travaux. À l'INEM, j'ai déjà entamé des collaborations informelles qui s'avèrent très prometteuses.

Je vois des synergies naturelles avec les travaux de Michela Deleidi sur la neurodégénérescence, ceux de Marco et Mahevas sur les réponses immunitaires, ceux de Fabiola et Nicolas Venteclef sur les interactions métabolo-immunitaires, ceux de Laurence Arbibi sur l’inflammation et le vieillissement, ainsi que ceux de Mickaël Manach et Annarita Miccio sur les thérapies géniques et cellulaires. Ces travaux, combinés à la bio-informatique basée sur l'IA d'Antonio Rausell, s'alignent parfaitement sur mes recherches sur l'hypoxie, les HERV et les mécanismes pathologiques, ouvrant la voie à des découvertes qu'aucun d'entre nous ne pourrait réaliser seul. Ces liens existants, associés à la culture collaborative de l'institut, créent un environnement propice aux percées interdisciplinaires.

** Qu'est-ce qui a éveillé votre intérêt pour les sciences, et y a-t-il eu un moment ou une personne en particulier qui vous a inspiré ?

Manvendra SINGH: ** Mon intérêt pour la science n’est pas né d’un coup. Mon éveil scientifique s’est produit grâce au mentorat d’une figure éminente de la science indienne, le légendaire professeur Lalji Singh, un pionnier de la science indienne qui a élucidé de nombreux mystères moléculaires liés aux origines de l’humanité dans le sous-continent indien. À ce stade, j’étais encore en phase d’assimilation des connaissances, sans encore générer d’idées originales. La véritable transformation est survenue plus tard, lors de ma formation avec Zsuzsa et Cédric, où j’ai appris à penser comme un détective, en repérant les indices cachés dans le génome. Cédric m’a appris à présenter ces découvertes comme un avocat qui monte un dossier convaincant, fondé sur des preuves. Cette combinaison de curiosité, de stratégie et de narration était électrisante, et elle a transformé la science d’une simple profession en un thriller qui dure toute la vie. J’ai découvert que les scientifiques sont essentiellement payés pour poursuivre leur passion pour l’apprentissage et même la lecture – une prise de conscience qui a profondément façonné mon choix de carrière.

Cette passion s’est développée progressivement, évoluant vers ce que je qualifierais de mentalité à la Sherlock Holmes. Je ressens une véritable détresse lorsque je n’apprends pas quelque chose de nouveau ou que je ne résous pas d’énigmes complexes. Chaque journée commence avec l’objectif de découvrir des connaissances qui n’existent pas encore sous une forme accessible. La recherche comble de manière unique cette soif intellectuelle. Lorsque des collègues m’interrogent sur la difficulté des études doctorales, je les décris comme des « vacances de recherche payées ! ».  C'est cette passion qui explique pourquoi j'ai préféré le monde universitaire à celui de l'industrie, car elle m'offre la liberté d'explorer, de faire des erreurs et de partir à la découverte de l'inconnu.

** Comment faites-vous pour rester motivé lorsque la recherche devient difficile ou que les résultats ne viennent pas aussi vite que prévu ?

Manvendra SINGH: ** Ma motivation découle d’une conviction inébranlable que les revers sont temporaires et non pas fatals. Quinze années passées dans la recherche m’ont appris que les défis, les échecs et les résultats inattendus font partie intégrante du processus scientifique. Même si la validation immédiate peut se faire attendre, la persévérance finit toujours par porter ses fruits.

Cette perspective transforme les obstacles en opportunités d'apprentissage plutôt qu'en sources de découragement. La patience et la persévérance restent les outils les plus précieux du chercheur.

** En dehors du laboratoire, qu'aimez-vous faire ? Comment vous ressourcez-vous ?

Manvendra SINGH: ** Mon parcours de joueur professionnel de cricket influence considérablement mon approche tant de la recherche que de la vie. Le format étendu du cricket, où les matchs peuvent durer jusqu'à cinq jours, enseigne la réflexion stratégique : savoir quand aller de l'avant et quand se retenir. Cela vous apprend également à rester calme et à lâcher prise lorsque l'adversaire domine – une métaphore parfaite pour gérer les résultats négatifs en science – tout en vous permettant d'analyser la situation, de vous adapter et de mener une forte remontée lorsque les conditions tournent en votre faveur. Ce sport exige non seulement une bonne condition physique et de l'intelligence, mais aussi des compétences sophistiquées en gestion du jeu.

**Si vous pouviez dîner avec un scientifique, vivant ou décédé, qui choisiriez-vous et pourquoi ?

Manvendra SINGH: ** Parmi ceux qui ne sont plus parmi nous, j’aurais aimé dîner avec Barbara McClintock et discuter de toutes ses réussites, notamment lorsqu’elle a fait passer les transposons génomiques de l’« obscurité » à la « lumière ». En ce qui concerne l’inspiration intellectuelle, je choisirais de dîner avec Cédric Feschotte, un scientifique extraordinaire dont la curiosité et l’énergie enfantines, malgré son statut de senior, continuent de m’inspirer. Sa capacité à s’intéresser immédiatement aux nouvelles découvertes et à les transformer en énigmes de recherche incarne l’esprit scientifique à son meilleur. Des conversations avec lui, peut-être en compagnie de Lawrence D. Hurst de l’université de Bath, constitueraient une retraite formidable où je ne voudrais que les écouter parler.

** Si vous deviez résumer votre philosophie de recherche en une phrase ?

Manvendra SINGH : « Chaque être humain vivant aujourd’hui est une réussite, chaque rétrovirus encore actif est une réussite, et ces succès ont été atteints ensemble. »

Quel message souhaitez-vous adresser à notre communauté ?

Manvendra SINGH: ** Je suis profondément enthousiaste à l’idée de rejoindre ces équipes exceptionnelles et de contribuer à notre mission scientifique collective. Mon travail en intelligence artificielle et biologie computationnelle repose sur une collaboration étroite avec les scientifiques expérimentaux, ce qui rend cette aventure fondamentalement collaborative. Ensemble, nous pouvons relever des défis scientifiques qu’aucun laboratoire ou individu ne pourrait résoudre seul.