Pathogénie des Infections Systémiques
Equipe dirigée par Alain Charbit & Xavier Nassif

Les infections systémiques bactériennes sont une des principales causes de morbilité et mortalité par maladies infectieuses. A partir de leur porte d'entrée, les pathogènes en cause disséminent dans le sang circulant où ils sont responsables (i) de possibles métastases septiques qui peuvent toucher n'importe quel organe (cœur, système nerveux central, les articulations, reins , foie, rate..) et (ii) de sepsis dont une des formes les plus graves reste le purpura fulminans. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires conséquences de la dissémination et/ou de la multiplication des pathogènes bactériens est nécessaire à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques, vaccinales et aussi diagnostiques permettant un prise en charge et une adaptation rapide de l'antibiothérapie.


Notre objectif est, en combinant des approches associant génétique bactérienne, génomique, biologie cellulaire et modèles animaux, la compréhension des mécanismes mis en jeu par une bactérie pathogène pour disséminer à partir de sa porte d'entrée et éventuellement pour envahir les tissus et franchir des barrières telles que la barrière hémato-encéphalique.

Le laboratoire poursuit deux approches complémentaires pour l'étude de la pathogénése des bactéries invasives.

La première approche se focalise sur les bactéries pathogènes à multiplication extra-cellulaire et le franchissement de la barrière hemato-encéphalique, en utilisant Neisseria meningitidis comme bactérie modèle. Cette bactérie est responsable de méningite après traversée de la barrière hémato encéphalique et/ou septicémies foudroyantes avec parfois purpura fulminans encore responsables de 30% de mortalité. Nos objectifs principaux sont de fournir une vision cohérente de la pathogénèse méningococcique, en disséquant les interactions entre le méningocoque et les cellules endothéliales sur 3 niveaux distincts : au niveau moléculaire; au niveau cellulaire, en utilisant des cellules endothéliales de diverses origines; et in vivo, en utilisant des souris SCID greffées avec de la peau humaine. Ce modèle animal, récemment mis au point, permet l'étude des interactions entre le méningocoque et les cellules endothéliales dans des conditions réalistes dans un hôte vivant.

Ces résultats apporteront des informations nouvelles : i) sur une étape importante du cycle infectieux; ii) sur la façon dont la perméabilité vasculaire est modulée par les bactéries pathogènes ; et iii) contribueront à l'élucidation des mécanismes impliqués dans le franchissement de la barrière hémato-encéphalique, ce qui pourraît conduire à des avancées nouvelles et inattendues ouvrant la possibilité de délivrer des drogues dans le cerveau.
 


La seconde approche concerne l'étude de la génomique fonctionnelle des bactéries pathogènes à multiplication intra-cellulaire, en utilisant Francisella tularensis et Listeria monocytogenes comme modèles. Nous nous concentrons principalement sur les relations entre réponse(s) au(x) stress et la nutrition dans l'adaptation intracellulaire F. tularensis intracellular adaptation. Trois axes de recherche sont développés : i) l'identification des protéines chaperones impliquées dans la réponse aux stress ii) la caractérisation des transporteurs bactériens impliqués dans la captation des acides nutriments de type acides aminés ou carbohydrates et leur contribution à la survie intracytosolique de la bactérie ; et iii) l'impact de l'infection sur l'expression et l'activité des transporteurs de la cellule et le contrôle des nutriments disponibles pour la multiplication bactérienne. Ces travaux apporteront des informations importantes sur les mécanismes de réponse au stress et sur l'importance du métabolisme dans la virulence des bactéries à multiplication intracellulaire.







Pathogenic Neisseria meningitidis utilizes CD147 for vascular colonization
 
 

Systemic infections are characterized by the ability of infecting pathogens to disseminate from the port-of entry into the bloodstream and eventually to invade protected compartments of the organism such as the brain and/or the meninges, after crossing of the blood brain barrier (BBB). A better understanding of the mechanisms leading to the diseases induced by these bacteria will help designing new therapies and vaccines.

This laboratory encompasses two complementary approaches to the pathogenesis of invasive bacteria.


The first approach focuses on extra-cellular bacterial pathogens and crossing of the blood brain barrier using Neisseria meningitidis as a model. This major extra cellular pathogens is a commensal of human nospharynx that in some circumstances can invade the bloodstream and cross the blood brain barrier with a subsequent meningitis. In some case, once in the bloodstream a pupura fulminans occurs which remains one of the most deadly sepsis with a mortality of 30%. Our main objectives is to provide a coherent picture of meningococcal pathogenesis by dissecting the interaction between meningococci and endothelial cells at three levels of analysis: the molecular level, the cellular level, using human endothelial cells from various origins, and the tissular level, using SCID mice grafted with human skin. This animal model, recently established allows the study of meningococcal interaction with human endothelial cells under realistic conditions in a live host. These results will (i) bring new insights into an important step of bacterial pathogenesis, (ii) provide important informations on how vascular permeability is tuned by bacterial pathogens, and (iii) contribute to elucidate the mechanisms involved in the crossing of the blood brain barrier, which could bring some new and unexpected breakthrough for the crucial, still unsolved issue of drug delivery into the brain.


The second approach concerns the study of the functional genomics of facultative intracellular bacterial pathogens, using Francisella tularensis as models. We concentrate on the relationship between stress response and nutrition in F. tularensis intracellular adaptation. Two research axes are followed: i) the study of bacterial transporters involved in amino acid/carbohydrates uptake and their contribution to nutrient acquisition; ii) the study of host cell transporters in the control of the pool of available intracellular nutrients. This study will bring important insights on the required components of the metabolism required for bacterial multiplication and survival in the intra cellular compartment.

Chercheur statutaire
  • Emmanuelle Bille  +33 (0)1 72 60 65 15
    Enseignant Chercheur
  • Alain Charbit  +33 (0)1 72 60 65 11
    Chercheur
  • Mathieu Coureuil  +33 (0)1 72 60 65 15
    Chercheur
  • Olivier Join-Lambert  +33 (0)1 72 60 65 15
    Chercheur hospitalo-Universitaire
  • Hervé Lecuyer  +33 (0)1 72 60 65 14
    Chercheur hospitalo-Universitaire
  • Xavier Nassif  +33 (0)1 72 60 65 08
    Chercheur hospitalo-Universitaire
  • Chercheur non statutaire
  • Jean Bergounioux  +33 (0)1 72 60 65 15
    Clinicien(ne)
  • ITA statutaire
  • Daniel Euphrasie  +33 (0)1 72 60 65 06
    Technicien(ne) en biologie
  • Eric Frapy  +33 (0)1 72 60 65 14
    -
  • Julie Meyer  +33 (0)1 72 60 65 14
    Assistant(e) en techniques biologiques
  • Fabiola Tros  +33 (0)1 72 60 65 06
    Technicien(ne) en biologie
  • ITA non statutaire
    Post-doctorant
    Doctorant
  • Jason Ziveri  +33 (0)1 72 60 65 06
    Doctorant(e)
  • Etudiant
    2016

    Join-Lambert O, Coignard-Biehler H, Jais JP, Delage M, Guet-Revillet H, Poirée S, Duchatelet S, Jullien V, Hovnanian A, Lortholary O, Nassif X, Nassif A. Efficacy of ertapenem in severe hidradenitis suppurativa: a pilot study in a cohort of 30 consecutive patients. J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):513-20. doi: 10.1093/jac/dkv361. Epub 2015 Nov 12.
     

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