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Monday 29 of May, 2017
L’homéostasie du fer : un nouveau talon d’Achille des cellules souches cancéreuses.
Salinomycin kills cancer stem cells by sequestering iron in lysosomes
Trang Thi Mai, Ahmed Hamaï, Antje Hienzsch, Tatiana Cañeque, Sebastian Müller, Julien Wicinski, Olivier Cabaud, Christine Leroy, Amandine David, Verónica Acevedo, Akihide Ryo, Christophe Ginestier, Daniel Birnbaum, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Patrice Codogno, Maryam Mehrpour & Raphaël Rodriguez.
Nature Chemistry (2017) doi:10.1038/nchem.2778

Un concept récent en cancérologie postule que les tumeurs ont une organisation cellulaire hiérarchique avec les cellules souches cancéreuses (CSC) au sommet de cette hiérarchie. Elles sont capables d’initier la tumeur et sont responsables des métastases / récidives et résistances aux traitements anti-cancéreux conventionnels. Les CSC se caractérisent par leur capacité à se multiplier indéfiniment en s’auto-renouvelant et en se différenciant (responsable de l’hétérogénéité tumorale), ou encore à entrer en dormance de façon transitoire, ce qui leur permet d’échapper à la plupart des traitements habituels, puisque ceux-ci ciblent majoritairement les cellules à prolifération rapide. C’est pourquoi, le développement de composés qui ciblent spécifiquement les CSC suscite un engouement dans les milieux académiques et industriels. Des données précliniques et études cliniques pilotes ont permis d’identifier la salinomycine, un polyéther utilisé comme anti-bactérien et anti-coccidiose, comme un composé anti-CSC prometteur malgré sa toxicité.
Ahmed Hamaï et Maryam Mehrpour dans l’équipe de Patrice Codogno et Gérard Friedlander (Institut Necker-Enfants Malades, Paris) avaient préalablement montré que l’inhibition du flux autophagique par la salinomycine sensibilisait les CSC de cancer du sein à la mort cellulaire. Cependant, le mécanisme par lequel la salinomycine induisait sélectivement la mort des CSC restait à élucider. De plus, il était urgent de développer des molécules plus efficaces que ce produit naturel qui avait montré ses limites en raison de son action cytotoxique.
Raphaël Rodriguez et son équipe (ICSN, Gif-sur-yvette et Institut Curie, Paris) ont synthétisé une série de dérivés de la salinomycine dont certains, plus puissants et plus sélectifs, se sont révélés peu toxiques pour l’organisme et potentiellement utilisables à des fins thérapeutiques. L’étude qui paraît ce mois-ci dans Nature Chemistry, fruit d’un travail collaboratif entre ces deux équipes et celle de Christophe Ginestier et Emmanuelle Charafe-Jauffret (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille), montre que l‘ironomycine’, un dérivé synthétique de la salinomycine, présente une activité plus puissante contre les CSC du sein in vitro et in vivo en comparaison à la salinomycine et à la drogue de référence, le docétaxel. L’étude in vivo a été réalisée avec des xénogreffes de lignées cellulaires de cancer mammaire et également dans des modèles qui phénocopient les tumeurs humaines, dérivés de tumeurs de patientes atteintes de cancer du sein (PDX pour Patient-Derived tumor Xenografts) et résistantes aux thérapies conventionnelles. Les auteurs montrent par une approche originale de ‘chimie clic’ que l’ironomycine s’accumule dans les lysosomes des CSC. En fait, la salinomycine et l’ironomycine séquestrent le fer dans les lysosomes induisant ainsi un appauvrissement cellulaire en fer et la production de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO, en anglais reactive oxygen species, ROS) par la réaction de Fenton. L’accumulation massive de DRO conduit à la perméabilisation de la membrane lysosomale et à la mort par ferroptose des CSC. Ces résultats montrent qu’il est possible de cibler le fer à des fins thérapeutiques avec des molécules de synthèse, avec une efficacité redoutable sur les cellules qui portent l’agressivité de la tumeur, indépendamment de leurs capacités prolifératives.
De façon intéressante, les auteurs observent qu’en comparaison aux cellules cancéreuses non souches, les CSC du sein sont plus riches en fer et expriment davantage le récepteur à la transferrine, une protéine impliquée dans l'endocytose du fer. Ce travail souligne l’importance de la dynamique du cycle du fer et des protéines qui y sont associées dans les CSC. Ainsi, il ouvre un nouveau champ d’investigation dans les traitements de cancer du sein.
Ce projet est soutenu par la SATT IDF INNOV via une maturation et le dépôt de deux demandes de brevets. Les déposants sont le CNRS, l’INSERM et l’Université Paris Descartes.

Contact chercheur
Maryam Mehrpour, INEM Paris.
Courriel : maryam.mehrpour@inserm.fr
Raphaël Rodriguez, Institut Curie Paris.
Courriel : raphael.rodriguez@curie.fr
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